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2023年7月19日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了MK-0616的两项三期临床。第一项三期临床用于调理成东说念主高胆固醇血症，筹画入组2760例患者；第二项三期临床用于调理杂合子型眷属性高胆固醇血症，筹画入组270例患者。
2015年，当首批针对一种名为PCSK9（Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9，前卵白转机酶枯草杆菌卵白酶样/kexin 9型）的卵白质的降胆固醇药物行将上市前，心血管范畴对它们报以很高的期待。
低密度脂卵白胆固醇（LDL）水平升高会导致腹黑病，腹黑病是全宇宙东说念主口弃世的主要原因，每年形成快要三分之一的弃世。低资本的缩短低密度脂卵白的药物，诸如他汀类药物，并莫得权贵缩短心血管疾病对东说念主类健康的恫吓，因此关于新疗法的需求是高大的。
相关词，领先的PCSK9扼制剂，包括Amgen的单克隆抗体Repatha[1]和赛诺菲/再生元制药的Praluent[2]，市集涌现王人不若何令东说念主戮力，部分原因是它们高潮的资本。在2020年遭逢拒却后，2021年12月22日，诺华的Leqvio（Inclisiran）终于得到了FDA的监管批准[3]。这是一款首革命药的小羁系RNA（siRNA）疗法。尽管取得了一些突出，但东说念主们仍然渴慕成立出一种高效的口服降LDL的小分子或多肽药物。
默沙东的多肽在研药物MK-0616在这种配景下正逐渐上升，有望成为一款“改革游戏规矩（Gamechanger）”的重磅药物。
PART.01、MK-0616结构特征
MK-0616是PCSK9的扼制剂，是一种多肽分子，况兼长短常稀疏的。MK-0616的化学结构见图1，从其中不难发现它的诸多独到特征：
图1. MK-0616化学结构
环肽
三环肽
1，2，3-triazole (1，2，3-三唑)结构（图1粉色部分）
卞基硫醚（benzyl thioether）结构（图1中红色部分）
乙烯基结构（图1中绿色部分）
(S)-2-甲基脯氨酸（图1中橙色部分）
5-氟取代的色氨酸（图1中亮蓝色部分）
取代胆碱结构（图1中蓝色部分）
勾引初中生单从这些结构特征来看，就不错看出MK-0616不是一个出生草泽的粗浅分子。光是它三元环的特征就弥散令东说念主回避了。三元环多肽并非终点苦楚，但大大量王人是通过二硫键产生的三元环肽，举例Linaclotide，但像MK-0616这么通过三唑、烯键和硫醚结构形成三元环的多肽绝非“凡肽”。不要联络成，便是使用ChemDraw软件绘图其化学结构，思要完满地“合龙”三环亦然需要费一番周章的。
PART.02、MK-0616的性情与前程
MK-0616有望成为重磅药物，原因有以下几点：
起初，它的安全性较高；
其次，它是口服制剂；
第三，MK-0616缩短“坏”胆固醇水平的效能，清亮优于市集上扫数其他口服制剂，包括胆汁酸多价螯合剂、他汀类药物、依折麦布和贝培多酸；
第四，MK-0616与 Praluent（alirocumab）、Repatha（evolocumab）和Leqvio（inclisiran）等强效且腾贵的打针剂比拟，在缩短LDL胆固醇方面疗效至极[4]。
因此，一朝MK-0616获胜上市，它的需求将会是高大的。全宇宙王人至极但愿校服动脉粥样硬化，因为动脉粥样硬化是心血管疾病，尤其是冠状动脉疾病 (CAD) 的最重要原因之一。MK-0616的要害临床覆按筹画于2023年下半年运转，如果一切获胜，制品药可能于2026年上市。
PART.03、MK-0616作用机制
低密度脂卵白（LDL， Low-density lipoprotein）受体是一种嵌入卵白（mosaic protein），可介导富含胆固醇的LDL的内吞作用[5]。LDL受体是将LDL从全身血流转运至细胞的主要受体，LDL佩戴胆固醇。也便是说，LDL受体认真保管血浆中LDL的水平。同期，肝脏认真搁置梗概70%的轮回LDL。低密度脂卵白受体越世俗，胆固醇的转运效能越高，血浆中的LDL-C（低密度脂卵白胆固醇复合物）浓度就越低。
前卵白转机酶枯草杆菌卵白酶样/kexin 9型（PCSK9）是低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）代谢最重要的调遣剂之一[6]。这种酶与肝细胞名义的LDL受体勾搭，跟着适意的LDL受体的减少，LDL-C的血浆水平将升高。如果八成扼制PCSK9与LDL受体的勾搭，那么，被安逸出来的LDL受体就不错将LDL-C通过内吞道路摄入细胞，从而扫尾缩短血浆LDL-C浓度的想象。这关于调理高胆固醇血症（Hypercholesterolemia）具有极为重要的道理[7]。
高胆固醇血症是一种血液中LDL-C水平升高的疾病，影响着好意思国梗概7300万成年东说念主。它是与动脉粥样硬化性心血管疾病相关联，而动脉粥样硬化性心血管疾病是好意思国乃至大众东说念主口弃世的主要原因之一。尽管调整饮食和服用他汀类药物调理不错缓解此类病情，但好多高胆固醇血症患者仍未达到指南推选的LDL-C缩短想象。
在这种情况下，成立高胆固醇血症的药物就成为了业界的热点赛说念。口服MK-0616 是一种合成的三环肽，它以与单克隆抗体相同的亲和力，去勾搭PCSK9和LDL受体之间PPI（卵白质-卵白质作用）的扁平界面，从而扼制PCSK9勾搭LDL受体。是以从骨子上说，MK-0616是一种通过影响卵白质-卵白质作用（PPI）为机制的PCSK9扼制剂。MK-0616有助于安逸并加多LDL受体的数目，从而使后者更灵验地从血浆中断根LDL-C。MK-0616的胃肠说念收受，不错通过使用浸透促进剂（PE， pemeation enhancer）癸酸钠（sodium caprate，图2）得到改善，从而赈济其口服片剂的成立目标。
图2. 浸透促进剂癸酸钠化学结构
PART.04、MK-0616临床覆按死心以及与其它降胆固醇药物的比较
2023年3月6日，默沙东在好意思国腹黑病学会年度科学会议以及宇宙腹黑病学大会中，展示了口服降胆固醇药物MK-0616的II期临床数据[8]。针对高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者调理的第8周后，MK-0616在最低剂量6mg下权贵缩短成东说念主低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）41.2%；在最高剂量30mg下缩短60.9% ，莫得严重不良事件的禀报。
永远以来，口服他汀类药物一直是调理高胆固醇血症的黄金时刻[9]。相关词，他汀类药物在临床践诺中的使用仍然具有至极的挑战性，部分原因是不良事件和他汀类药物不耐受。此外，高剂量他汀类药物时常也无助于扫尾调逸想象，尤其是在高危患者的调理中[10]。
使器具有替代作用机制的非他汀类药物，在好多患者身上并未收到充分疗效。举例，胆汁酸多价螯合剂可使LDL-C缩短约12%-18%，依泽替米贝可缩短20%-25%，Bempedoic acid缩短约18%[11]。与上述口服药物比拟，MK-0616权贵缩短了LDL-C水平，安危剂调整后缩短了41%-61%。
MK-0616与现在批准的用于调理高胆固醇血症的靶向PCSK9的打针剂，具有换取的生物学作用机制。MK-0616可缩短LDL-C的水平，其功效与安进的Repatha （evolocumab）、赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）和诺华的Leqvio（inclisiran）等打针剂相同。
扼制PCSK9的打针剂依然存在了很永劫候，但未能像预期的那样在血脂很是的合乎症市集上大放异彩，这主如果由于它们的给药道路受限和资本高潮。Praluent和Repatha八成将LDL-C辩认缩短约58%和55%。尽管通过每月一次或两次皮下打针来扫尾给药，但由于alirocumab和evolocumab的高潮资本，医疗保障并不稀疏情状承担这些用度，因此需求量不大。
十年前成为通用药物的他汀类药物，每年疗程关于那些莫得健康保障的好意思国患者来说，只需破耗几好意思分；而使用Praluent或Repata的年度疗程用度，则需自掏腰包约6500好意思元和7500好意思元。即便如斯，这些数字亦然在大幅降价之后的价钱。动身点制造商对这些药物的订价以致要高得多，梗概是每年14000好意思元。但过了一段时候，当他们清爽到需求低得可怕时，价钱标签不得不大幅缩短。
图3. Leqvio常识图谱，开始：药渡数据
2020年12月下旬，诺华以每年7000好意思元的价钱在好意思国推出了Leqvio（inclisiran），每6个月皮下给药一次。Leqvio的调理功效是缩短LDL-C 51%–52%。而默沙东但愿以低得多的价钱，提供功能刚烈的逐日口服片剂。
PART.05、MK-0616前程预测
跟着大众东说念主口握续老龄化和臃肿率上升，高胆固醇血症的患病率瞻望会上升，这可能会加多对灵验降胆固醇药物的需求。未经调理的高LDL-C会加多腹黑病发作和中风等ASCVD事件的风险。MK-0616提供了一种灵验的选拔来缩短LDL-C水平，从而缩短 ASCVD的风险。
如果MK-0616得到批准（这可能会在2026年傍边发生），那么影响宇宙上一半成年东说念主的动脉粥样硬化的调理将达到一个全新的水平。不错细目地说，MK-0616不成能像低价的他汀类药物那样，让每个东说念主王人能职守得起。瞻望MK-0616的价钱不会低于bempedoic acid，这一切王人取决于默沙东。
凭证行业预测，MK-0616有后劲在销售岑岭期达到50亿好意思元。探求到扫数这个词PCSK9扼制剂类别在2022年的收入约为20亿好意思元，由此来看，MK-0616的前程可谓至极乐不雅。[12]
参考良友（可高下滑动）：
1. Repatha. https://www.repathahcp.com/ Retrieved on 05， 04， 2023.
2. Praluent. https://www.praluent.com/ Retrieved on 05， 04， 2023.
3. Leviq. https://www.leqvio.com/ Retrieved on 05， 04， 2023.
4. Ballantyne， C. M. et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. Mar 06， 2023. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018
5. Goldstein， J. L. et al. The LDL Receptor. Arteriosclerosis， Thrombosis， and Vascular Biology. 2009， 29， 431–438.
6. Nishikido， T. Clinical potential of inclisiran for patients with a high risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology. 2023， 22， 20.
7. Abifadel， M. et al. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. Journal of Internal Medicine. 2023， 293， 144-165.
8. Merck’s MK-0616 may become the first oral PCSK9 inhibitor in the dyslipidemia market. Clinical Trials Arena. 09， 03， 2023.
9. Grundy， S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2019， 73， 3168-3209.
10. Koskinas， K. C. et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. European Journal of Preventive Cardiology. 2021， 28， 59–65.
11. Tucker， T. J. et al. A Series of Novel， Highly Potent， and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021， 64， 16770–16800.
12. Biopharma Media. Merck & Co. Has Come Up With Very Powerful Pill Against ‘Bad’ Cholesterol. 08， 03， 2023.
*声明：本文仅是先容医药疾病范畴接头进展或简述接头概况或共享医药相关音问，并非也不会进行调理或会诊决策推选丁香成人，也不合相关投资组成任何提议。
